¿Qué dice la evidencia científica sobre la azatioprina en la EII?
La Azatioprina en la EII lleva décadas utilizándose en la enfermedad inflamatoria intestinal, pero su papel actual debe interpretarse con matices. La evidencia disponible no la sitúa como un medicamento de acción rápida para controlar un brote agudo, sino principalmente como un tratamiento de mantenimiento y ahorro de corticoides en pacientes seleccionados.[1–4]
Las guías de la European Crohn’s and Colitis Organisation recomiendan las tiopurinas para mantener la remisión en determinados pacientes con enfermedad de Crohn dependiente de corticoides, pero desaconsejan su introducción sistemática y precoz en todas las personas recién diagnosticadas.[2] En colitis ulcerosa, las guías desaconsejan la Azatioprina en la EII como tratamiento de inducción debido a su inicio de acción lento, aunque puede utilizarse como estrategia de mantenimiento en contextos concretos.[3]
Una revisión sistemática publicada en 2025 concluyó que la azatioprina y la mercaptopurina pueden ser más eficaces que el placebo para mantener la remisión en la enfermedad de Crohn, aunque calificó la certeza global de la evidencia como baja. Esto obliga a evitar afirmaciones absolutas y a individualizar la decisión frente a tratamientos más recientes.[4]
Evidencia en la enfermedad de Crohn
Los estudios clásicos sobre la Azatioprina en la EII y los ensayos de retirada muestran que la azatioprina puede reducir el riesgo de recaída en personas que ya han conseguido y mantenido una respuesta al tratamiento. En un ensayo aleatorizado de retirada en pacientes con enfermedad de Crohn en remisión prolongada, la estimación de recaída a los 18 meses fue del 8 % en quienes continuaron con azatioprina y del 21 % en quienes pasaron a placebo.[12]
Estos resultados no significan que la azatioprina sea el tratamiento más eficaz para todos los perfiles de Crohn. Las guías actuales la reservan especialmente para determinados pacientes dependientes de corticoides o para estrategias en las que el beneficio esperado compense sus riesgos.[2]
También es importante diferenciar entre:
- Utilizar azatioprina para mantener una remisión ya conseguida.
- Introducirla precozmente en toda persona recién diagnosticada.
- Utilizarla como tratamiento único de un brote activo.
- Combinarla con un medicamento biológico.
Estas situaciones no cuentan con la misma evidencia ni con la misma relación entre beneficio y riesgo.
Evidencia en la colitis ulcerosa
En colitis ulcerosa, la azatioprina se utiliza fundamentalmente como tratamiento de mantenimiento en pacientes con recaídas frecuentes, dependencia de corticoides o respuesta insuficiente a otras estrategias.[3]
Un ensayo controlado de retirada mostró que, entre pacientes que llevaban más de seis meses en remisión, la recaída durante el año siguiente apareció en el 31 % de quienes continuaron con azatioprina y en el 61 % de quienes recibieron placebo.[13]
Otro ensayo realizado en colitis ulcerosa grave no encontró una ventaja clara de la azatioprina para conseguir rápidamente la remisión cuando se añadía a corticoides, pero sí observó una reducción posterior de las recaídas. Esto respalda la idea de que su principal utilidad se encuentra en el mantenimiento y no en la inducción inmediata.[3]
Evidencia sobre cuánto tarda en actuar la Azatioprina en la EII
La ficha técnica española indica que los efectos terapéuticos pueden tardar varias semanas o meses en evidenciarse.[1] En la enfermedad inflamatoria intestinal, la respuesta clínica puede no ser claramente apreciable hasta después de tres o cuatro meses.
Este inicio de acción lento explica por qué:
- No se utiliza como única medida de rescate ante un brote grave.
- Puede iniciarse mientras otro tratamiento controla la inflamación a corto plazo.
- No debe juzgarse su eficacia después de unos pocos días.
- Un empeoramiento clínico durante la espera necesita valoración médica y no debe atribuirse simplemente a que “todavía no ha hecho efecto”.
La velocidad de respuesta puede variar por la actividad de la enfermedad, la dosis prescrita, el metabolismo individual, la adherencia, las interacciones y la presencia de síntomas que no dependan directamente de la inflamación.
Evidencia sobre la combinación de infliximab y azatioprina en la EII
Uno de los datos más sólidos sobre azatioprina procede del ensayo SONIC, que comparó infliximab, azatioprina y la combinación de ambos en personas con enfermedad de Crohn moderada o grave que no habían recibido previamente estos tratamientos.[5]
La combinación produjo una mayor proporción de remisión clínica sin corticoides que la azatioprina en monoterapia y también superó al infliximab utilizado solo. El estudio apoyó que, en determinados pacientes, la azatioprina puede reducir la inmunogenicidad del infliximab y mejorar su exposición y persistencia terapéutica.[5]
En colitis ulcerosa, el ensayo UC-SUCCESS encontró remisión clínica sin corticoides a la semana 16 en:
- 39,7 % con infliximab y azatioprina.
- 22,1 % con infliximab solo.
- 23,7 % con azatioprina sola.[6]
La cicatrización de la mucosa se observó en el 62,8 % del grupo combinado, frente al 54,6 % con infliximab y al 36,8 % con azatioprina.[6]
Estos resultados sobre la Azatioprina en la EII no significan que todas las personas deban recibir tratamiento combinado. La decisión debe valorar:
- Edad.
- Sexo.
- Riesgo de infección.
- Estado frente al virus de Epstein-Barr.
- Antecedentes oncológicos.
- Tipo de medicamento biológico.
- Duración prevista de la combinación.
- Riesgo de formación de anticuerpos.
- Respuesta y remisión objetiva.
La evidencia más clara sobre combinación corresponde a infliximab. No debe extrapolarse automáticamente a todos los medicamentos biológicos.
Evidencia sobre TPMT y NUDT15
La relación entre TPMT, NUDT15 y la toxicidad por tiopurinas cuenta con una base farmacogenética sólida. Ambas enzimas intervienen en la inactivación de metabolitos de las tiopurinas. Una actividad reducida puede provocar una exposición excesiva a metabolitos activos y aumentar el riesgo de leucopenia, neutropenia y mielosupresión.[7]
La actualización de 2026 del Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium recomienda adaptar la dosis inicial de azatioprina según los genotipos de TPMT y NUDT15 cuando se dispone de esta información.[7]
De forma general:
- Los metabolizadores normales suelen poder comenzar con la dosis estándar indicada para la enfermedad.
- Los metabolizadores intermedios pueden necesitar una dosis inicial reducida.
- Los metabolizadores pobres tienen un riesgo muy elevado de toxicidad con las dosis convencionales y pueden necesitar reducciones extremas o tratamientos alternativos.
La farmacogenética no sustituye los hemogramas. Una persona con TPMT y NUDT15 normales también puede desarrollar toxicidad por otras causas. Por tanto, las pruebas genéticas reducen parte del riesgo, pero no eliminan la necesidad de monitorización clínica y analítica.[7]
Evidencia sobre pancreatitis
La pancreatitis inducida por azatioprina es una reacción idiosincrásica especialmente relevante en la EII. En un estudio prospectivo multicéntrico que incluyó a 510 personas que iniciaban azatioprina, se diagnosticó pancreatitis en 37 pacientes, equivalente al 7,3 %.[10]
En ese estudio:
- El 43 % de quienes desarrollaron pancreatitis necesitó hospitalización.
- La evolución fue leve en todos los casos.
- El tabaquismo fue el factor de riesgo más importante identificado.[10]
El porcentaje concreto puede variar entre poblaciones, pero este estudio demuestra que no se trata únicamente de una complicación teórica.
La pancreatitis suele aparecer al principio del tratamiento y puede producir:
- Dolor intenso en la parte superior del abdomen.
- Dolor irradiado hacia la espalda.
- Náuseas.
- Vómitos.
- Fiebre.
- Elevación de enzimas pancreáticas.
No debe confundirse automáticamente con un brote de Crohn o colitis. Ante un dolor intenso nuevo después de comenzar azatioprina, debe realizarse una valoración médica.
Evidencia sobre linfoma
El estudio prospectivo CESAME siguió a 19.486 personas con enfermedad inflamatoria intestinal y analizó la aparición de trastornos linfoproliferativos según la exposición a tiopurinas.[8]
La incidencia observada fue de:
- 0,90 casos por cada 1.000 pacientes-año durante el tratamiento.
- 0,20 casos por cada 1.000 pacientes-año después de haberlo suspendido.
- 0,26 casos por cada 1.000 pacientes-año en quienes nunca habían recibido tiopurinas.[8]
Tras ajustar otros factores, la exposición actual a tiopurinas se asoció con un riesgo relativo superior al de las personas nunca expuestas.[8]
Este dato debe explicarse correctamente:
- El riesgo relativo aumenta.
- El riesgo absoluto continúa siendo bajo para muchas personas.
- No todos los pacientes presentan el mismo riesgo.
- La edad, el sexo, el virus de Epstein-Barr y la combinación de inmunosupresores modifican la valoración.
- Una enfermedad activa también comporta riesgos.
No es científicamente correcto afirmar simplemente que “la azatioprina causa cáncer”. La evidencia procede principalmente de cohortes observacionales y muestra una asociación que debe incluirse en la decisión compartida entre paciente y especialista.
Evidencia sobre cáncer de piel
Otra publicación de la cohorte CESAME encontró una asociación entre la exposición a tiopurinas y el cáncer de piel no melanoma.[9]
El riesgo aumentó tanto durante la exposición como después de haber interrumpido el tratamiento. La edad también fue un factor importante.[9]
A partir de estos resultados, las medidas preventivas razonables incluyen:
- Evitar quemaduras solares.
- Utilizar fotoprotección de amplio espectro.
- Reducir la exposición intensa a radiación ultravioleta.
- Evitar cabinas de bronceado.
- Vigilar lesiones cutáneas nuevas o cambiantes.
- Valorar seguimiento dermatológico según edad y factores de riesgo.
La protección solar debe entenderse como una medida de prevención a largo plazo, no únicamente durante el verano.
Evidencia sobre embarazo
La evidencia actual no respalda suspender automáticamente las tiopurinas durante el embarazo en una mujer con EII controlada.
El registro prospectivo PIANO analizó 1.490 embarazos, incluidos 242 expuestos a tiopurinas y 227 expuestos a una combinación de tiopurinas y medicamentos biológicos.[11]
La exposición no se asoció con un aumento de:
- Malformaciones congénitas.
- Abortos espontáneos.
- Partos prematuros.
- Bajo peso al nacer.
- Infecciones durante el primer año de vida.[11]
En cambio, una mayor actividad de la enfermedad se relacionó con peores resultados obstétricos.[11]
Esto no significa que la azatioprina deba iniciarse o mantenerse sin valoración. Significa que la decisión debe comparar el riesgo farmacológico con el riesgo de suspender un tratamiento eficaz y permitir una recaída.
La planificación debe coordinarse entre digestivo, obstetricia y otros profesionales implicados.
Evidencia sobre retirar la Azatioprina en la EII
Sentirse bien no garantiza que retirar la azatioprina sea inocuo.
En enfermedad de Crohn, un ensayo aleatorizado realizado en pacientes en remisión prolongada encontró una recaída estimada a los 18 meses del 8 % al continuar el tratamiento y del 21 % tras sustituirlo por placebo.[12]
En colitis ulcerosa, el ensayo de retirada anteriormente citado encontró, en pacientes con remisión superior a seis meses, recaídas del 31 % al continuar azatioprina y del 61 % al retirarla.[13]
Estos resultados no implican que la azatioprina deba mantenerse indefinidamente en todos los casos. La decisión de retirada debe considerar:
- Remisión clínica.
- Calprotectina y proteína C reactiva.
- Remisión endoscópica.
- Duración del tratamiento.
- Recaídas anteriores.
- Edad y riesgo acumulado.
- Tratamiento biológico concomitante.
- Riesgo de volver a necesitar corticoides.
- Posibilidad de monitorización estrecha.
Cómo interpretar correctamente la evidencia de la Azatioprina en la EII
La evidencia sobre azatioprina procede de fuentes diferentes:
Ensayos clínicos aleatorizados
Permiten comparar tratamientos con un mayor control de los factores de confusión. SONIC y UC-SUCCESS ofrecen evidencia sólida sobre la combinación con infliximab.[5,6]
Ensayos de retirada
Evalúan qué ocurre cuando pacientes estables continúan o suspenden el medicamento. Ayudan a estimar el riesgo de recaída, pero sus resultados corresponden a pacientes que ya habían tolerado y respondido a la azatioprina.[12,13]
Revisiones sistemáticas
Integran varios estudios, pero su conclusión depende de la calidad de los ensayos incluidos. La revisión de 2025 sobre mantenimiento de la enfermedad de Crohn calificó la certeza de la evidencia como baja.[4]
Cohortes observacionales
Son fundamentales para detectar riesgos infrecuentes, como linfomas o cáncer de piel, que no pueden estudiarse adecuadamente en ensayos pequeños. Sin embargo, muestran asociaciones y pueden estar influidas por diferencias entre los pacientes.[8,9]
Estudios farmacogenéticos
Relacionan variantes de TPMT y NUDT15 con la toxicidad de las tiopurinas y permiten orientar la dosis inicial, aunque no sustituyen la monitorización.[7]
Conclusión basada en la evidencia
La evidencia científica respalda que la azatioprina puede ser útil para mantener la remisión y reducir la dependencia de corticoides en determinados pacientes con enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa.[2–4]
No es un medicamento de acción rápida y no debe utilizarse como única estrategia para controlar un brote grave.[1,3]
La combinación con infliximab ha mostrado una eficacia superior a la azatioprina en monoterapia en pacientes seleccionados con Crohn y colitis ulcerosa, pero debe equilibrarse con el aumento global de inmunosupresión.[5,6]
Las pruebas de TPMT y NUDT15 pueden reducir el riesgo de mielotoxicidad grave al orientar la dosis inicial, aunque siguen siendo necesarios hemogramas y controles hepáticos periódicos.[7]
Los riesgos de pancreatitis, toxicidad hematológica, linfoma y cáncer cutáneo existen y deben comunicarse con cifras y contexto, sin alarmismo.[8–10]
Durante el embarazo, los datos prospectivos disponibles no muestran un incremento de resultados adversos asociado a la exposición a tiopurinas, mientras que una EII activa sí se relaciona con peores resultados.[11]
La decisión correcta no consiste en considerar la azatioprina “buena” o “mala”, sino en valorar si su beneficio esperado supera sus riesgos en una persona concreta.
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Bibliografía científica
- AEMPS — Ficha técnica de Imurel 50 mg
- Torres J, Bonovas S, Doherty G, et al. ECCO Guidelines on Therapeutics in Crohn’s Disease: Medical Treatment
- Raine T, Bonovas S, Burisch J, et al. ECCO Guidelines on Therapeutics in Ulcerative Colitis: Medical Treatment
- Hasskamp J, Meinhardt C, Patton PH, Timmer A. Azathioprine and 6-mercaptopurine for maintenance of remission in ulcerative colitis
- Chande N, Patton PH, Tsoulis DJ, et al. Azathioprine or 6-mercaptopurine for maintenance of remission in Crohn’s disease
- Colombel JF, Sandborn WJ, Reinisch W, et al. Infliximab, azathioprine, or combination therapy for Crohn’s disease
- Panaccione R, Ghosh S, Middleton S, et al. Combination therapy with infliximab and azathioprine in ulcerative colitis
- Maillard M, Schwab M, Whirl-Carrillo M, et al. CPIC guideline for thiopurine dosing based on TPMT and NUDT15 genotypes
- Beaugerie L, Brousse N, Bouvier AM, et al. Lymphoproliferative disorders in patients receiving thiopurines for inflammatory bowel disease
- Peyrin-Biroulet L, Khosrotehrani K, Carrat F, et al. Increased risk for nonmelanoma skin cancers in patients who receive thiopurines
- Teich N, Mohl W, Bokemeyer B, et al. Azathioprine-induced acute pancreatitis in inflammatory bowel diseases
- Mahadevan U, Long MD, Kane SV, et al. Pregnancy and neonatal outcomes after exposure to biologics and thiopurines
- Lémann M, Mary JY, Colombel JF, et al. Withdrawal trial in Crohn’s disease patients in long-term remission on azathioprine
- Hawthorne AB, Logan RFA, Hawkey CJ, et al. Randomised controlled trial of azathioprine withdrawal in ulcerative colitis